妊娠期及哺乳期抗微生物藥物分級及使用建議-D級藥物
妊娠期和哺乳期患者屬于特殊人群，藥物的藥代動力學(xué)會發(fā)生改變，用藥風(fēng)險較大。在美國，有44%-99%的婦女在妊娠期間使用處方藥。在妊娠期和哺乳期用藥需要同時考慮到母親和孩子，那么究竟哪些藥物是禁忌，哪些藥物需要權(quán)衡利弊后使用？本文對比較常見的D級抗微生物藥物進行了匯總，希望能對用藥指導(dǎo)有所幫助。
美國藥物和食品管理局（FDA）對妊娠的危險分級標準如下：
A類：在人類有對照組的研究中，證明對胎兒無危害。
B類：動物實驗中證明對胎仔無危害，但尚無在人類的研究；或動物實驗證明有不良作用，但在人類有良好對照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。
C類：尚無很好的動物試驗或人類的研究，或者動物實驗對胎兒有不良作用，但在人類尚缺乏可利用的資料。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類。
D類：已有證據(jù)證明對胎兒有危害，孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時，仍可使用。
X類：已證明對胎兒的危險明顯大于任何益處。
哺乳分級也有五個分級，是由美國兒科學(xué)教授Thomas W. Hale率先提出的：
L1最安全：大量哺乳期用藥的研究顯示，該類藥物并不會明顯增對嬰兒的副作用或者危害甚微。
L2較安全：在目前的研究中，尚無證據(jù)顯示會增加副作用或?qū)雰河泻?，但研究?shù)量有限
L3中等安全：缺乏對照研究數(shù)據(jù)，可能存在輕微的、非致命性的副作用，只有在權(quán)衡對嬰兒的利大于弊后方可應(yīng)用。沒有發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)的新藥自動劃分至該等級。
L4可能危險：有明確證據(jù)顯示對嬰兒有危害性，哺乳母親用藥的益處大于對嬰兒的危害，例如母親處在危及生命或嚴重疾病并且無合適的替代藥物時可使用(同時最好停止母乳喂養(yǎng))
L5禁忌：已有研究證實對嬰兒有明顯危害，且哺乳期母親應(yīng)用這類藥物危害大于益處
D級藥物（利大于弊時才可使用）
1、氨基糖苷類：
懷孕風(fēng)險：氨基糖苷類抗生素可穿過胎盤，孕婦使用氨基糖苷類藥物可對胎兒造成傷害。氨基糖苷類藥物給孕婦服用時可造成胎兒傷害。氨基糖苷類，包括阿米卡星，可能與在子宮內(nèi)暴露的小兒患者的全不可逆雙側(cè)先天性耳聾有關(guān)。在懷孕期間使用阿米卡星的患者，或在使用阿米卡星時懷孕的患者應(yīng)該被告知其對胎兒的潛在危險
哺乳風(fēng)險：慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素均較少排入母乳，目前對哺乳期婦女用藥研究顯示，該藥并不明顯增加嬰兒的副作用，但需考慮到對哺乳期嬰兒有潛在不良反應(yīng)，因此分級為L2；鏈霉素和新霉素分級為L3，鏈霉素雖然也較少被排泄到母乳中，但在妊娠期報道過多次嚴重的不良反應(yīng)，新霉素目前是否從人乳中排泄的數(shù)據(jù)不明，但可以從牛乳中排泄，因此需要考慮風(fēng)險后決定停止哺乳或停止用藥。
2、四環(huán)素類：
懷孕風(fēng)險：動物研究結(jié)果表明四環(huán)素類藥物可通過胎盤，可在胎兒組織中發(fā)現(xiàn)而對胎兒的發(fā)育產(chǎn)生毒性作用（通常與骨骼發(fā)育的延遲有關(guān)）。在動物懷孕早期接受治療可出現(xiàn)胚胎中毒的跡象。在妊娠的后三個月服用四環(huán)素類藥物可在胎兒骨骼中形成穩(wěn)定的鈣復(fù)合物。此外，患有腎病的妊娠婦女可能更易發(fā)生四環(huán)素相關(guān)的肝功能衰竭。
哺乳風(fēng)險：許多綜述指出，由于嬰兒牙釉質(zhì)染色或四環(huán)素的骨沉積，在母乳喂養(yǎng)期間禁忌使用四環(huán)素。應(yīng)監(jiān)視嬰兒出現(xiàn)皮疹及對胃腸道菌群的可能影響，如腹瀉或念珠菌病(潮紅、尿布疹)。米諾環(huán)素、多西環(huán)素、四環(huán)素為L3級，四環(huán)素類藥物會在人乳中排泄，有病例發(fā)現(xiàn)使用米諾環(huán)素的婦女出現(xiàn)乳汁變黑的情況，可能是米諾環(huán)素或其代謝物之一的鐵螯合物；替加環(huán)素為L4級，目前還沒有關(guān)于母乳中存在替加環(huán)素的數(shù)據(jù)。但是，四環(huán)素類藥物會在人乳中排泄，如果注射替加環(huán)素超過3周，建議避免母乳喂養(yǎng)。哺乳期婦女還可以考慮在注射用替加環(huán)素期間以及最后一次給藥后的9天(大約5個半衰期)內(nèi)暫停母乳喂養(yǎng)、泵出并丟棄母乳，以盡量減少母乳喂養(yǎng)嬰兒對該藥物的接觸。
3、抗真菌藥：
伏立康唑
懷孕風(fēng)險：目前尚無足夠孕婦使用伏立康唑的數(shù)據(jù)。動物實驗中發(fā)現(xiàn)口服伏立康唑可導(dǎo)致胎兒畸形和胎兒毒性，較大劑量下觀察到胚胎死亡、胎兒體重減輕，以及骨骼變異、頸肋和胸骨外骨化部位的發(fā)生率增加，此外，還可能延長妊娠時間和難產(chǎn)，建議有生育能力的女性在使用伏立康唑治療期間采取有效的避孕措施。
哺乳風(fēng)險：L3。目前尚無關(guān)于伏立康唑?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或乳汁分泌造成影響的數(shù)據(jù)。
推薦替代藥物：克霉唑、氟康唑、咪康唑、制霉菌素
氟康唑（用于治療陰道霉菌感染（念珠菌?。r為C級）
懷孕風(fēng)險：有病歷報告母體使用高劑量氟康唑時，子宮內(nèi)的嬰兒在前三個月的大部分時間或全部時間內(nèi)出現(xiàn)明顯的先天性畸形現(xiàn)象，但并沒有充分的對照試驗。動物實驗中也存在類似的情況。接受氟康唑的育齡婦女，應(yīng)考慮采取有效的避孕措施，并在整個治療期間和最后一次用藥后約1周內(nèi)繼續(xù)避孕。
FDA發(fā)布藥物警示：氟康唑可能引起妊娠流產(chǎn)或嬰兒先天缺陷(即重大先天畸形)，妊娠早期長期大劑量服用抗真菌藥氟康唑（400-800mg/天）可能與一些罕見、顯著的嬰兒出生缺陷的發(fā)生有關(guān)。但用于治療陰道霉菌感染（念珠菌?。┑牡蛣┝糠颠颍?/span>150mg）單次服用并不存在這一風(fēng)險。
哺乳風(fēng)險：L2。因為母乳中的氟康唑排泄量小于新生兒的氟康唑排泄量，所以母乳喂養(yǎng)母親可接受氟康唑，但應(yīng)考慮到可能的不良反應(yīng)
推薦替代藥物：克霉唑、咪康唑
藥學(xué)部 郁聞彥
